Действие Ghost of Yōtei происходит в сельской Японии XVII века — через 300 лет после событий нашумевшей игры «Призрак Цусимы». Главной героиней на этот раз стала одинокая наёмница Ацу, которую терзают призраки прошлого. Движимая жаждой мести, она отправляется в путешествие по живописной дикой местности на севере Японии, чтобы покарать тех, кто много лет назад убил её родных.

Через шестнадцать лет после гибели семьи Ацу возвращается на непокорённую землю Эдзо. Она ищет банду из шести преступников, чтобы совершить месть, но находит гораздо больше.

В пути Ацу встречает неожиданных союзников, связь с которыми оказывается прочнее, чем она могла себе представить.